Probiotiká v klinickej praxi

Konsenzus panelu odborníkov Slovenskej spoločnosti pre probiotiká pri SLS.

Prvá písomná zmienka o prospešných baktériách sa pravdepodobne objavila už v Starom zákone, kde sa píše, že „Abrahám vďačil za svoju dlhovekosť pitiu kyslého mlieka“.

Za objaviteľa probiotík v modernej dobe sa považuje I. I. Mečnikov, ktorý v roku 1907 poukázal na to, že konzumované baktérie vo forme jogurtov, alebo iných fermentovaných nápojov pozitívne vplývajú na črevnú flóru.

Ľudské črevo je malým mikrosvetom, ktorý obývajú rôznorodé baktérie. Tie priateľské – probiotické, majú schopnosť obsadiť väzobné miesta na črevnej sliznici, a tak zabrániť usadeniu a rozvoju potenciálnych patogénov v čreve. Zároveň dokážu produkovať antimikrobiálne látky, vďaka čomu spomaľujú alebo celkom zastavujú rast a prienik škodlivých baktérií do celého organizmu.Väčšina imunologicky aktívnych buniek je uložená práve v čreve a jeho okolí, kde tvorí takzvaný imunitný systém čreva, ktorý je najrozsiahlejším imunitným orgánom v našom tele. Niektoré probiotiká majú schopnosť priaznivo ovplyvniť krátkodobé fungovanie i dlhodobú pamäť imunitného systému, čím dokážu znížiť chorobnosť, zvýšiť odolnosť alebo podporiť obranyschopnosť organizmu človeka.

Probiotiká v gynekológii a pôrodníctve

Vulvovaginálne prostredie – súčasný stav poznatkov

Vaginálna sliznica je súčasť mechanizmov slizničnej imunity. Dôležitou súčasťou mechanizmov obranyschopnosti slizníc je komenzálna flóra, v nej u zdravých žien dominuje Lactobacillus. Tvoria mikrobiálnu bariéru proti patogénom a potenciálnym patogénom – kolonizačná rezistencia. Infekcia pošvy vzniká pri narušení dynamickej rovnováhy v pošvovom prostredí a je obvykle výsledkom kvantitatívnych pohybov mikroflóry. Štandardná kultivácia nedáva odpoveď na to či sa o infekciu jedná, ani na to ktorý mikroorganizmus problém spôsobil. V praxi pretrvávajú chybné diagnostické stereotypy, pri ktorých sa diagnostika stanovuje na základe nešpecifickej kultivácie alebo na základe subjektívnych príznakov. To je spojené s rizikom stotožnenia neinfekčného dyskomfortu (alergia, podráždenie) s náhodne zisteným komenzálnym mikroorganizmom.

Základom medicínsky aj ekonomicky racionálnej diagnostiky je klinické hodnotenie a nie kultivácia. Pomocou merania pH pošvy, mikroskopického hodnotenia je možné urobiť správnu diagnózu u 60 % žien s vulvovaginálnou kandidózou u 70 % žien postihnutých trichomoniázou a u 90 % žien s bakteriálnou vaginózou. Kultivačné vyšetrenie je odôvodnené pri špecifikácii kvasinky, pri diferenciálnej diagnostike sexuálne prenosných infekcií. Odbery so zameraním na túto diagnostiku sú opodstatnené pri alkalickom pH, pri náleze leukocytov v natívnom mikroskopickom obraze, u mladých dievčat do 25 rokov a u drogovo závislých.

Probiotiká pri liečbe a prevencii vulvovaginálnej infekcie

Účinok probiotík v pošve je komplexný. Dôležitú úlohu zohráva kyselina mliečna, bakteriocíny a peroxid vodíka, modulácia imunity. Laktobacily produkujú biosurfaktanty a kolagén viažúce proteíny, ktoré inhibujú adhéziu patogénov. Nutričná konkurencia.

Probiotiká sú prostriedky na úpravu biocenózy a rovnováhy imunitného systému. Možno ich použiť buď preventívne, alebo ako pokračovanie liečby antibiotikami a antimykotikami, ako súčasť stratégie prevencie recidívy infekcie v gynekológii aj v pôrodníctve. Evidentný terapeutický potenciál majú probiotiká dokázaný pri liečbe bakteriálnej vaginózy. Vulvovaginálna kandidóza vzniká aj v kyslom prostredí aj v prostredí s prítomným Lactobacillom. Zaujímavé však je, že sa vyskytuje v prostredí s nedostatkom kmeňov produkujúcich peroxid vodíka (L. acidophilus, L. gasseri, a L. vaginalis) a náraste kmeňov neprodukujúcich H2O2 (L. iners).

Probiotiká a infekčné choroby

Ľudský organizmus je za normálnych okolností kolonizovaný baktériami, ktoré sa nazývajú fyziologická mikroflóra. Baktérie sa fyziologicky vyskytujú na povrchu kože a slizníc a v dutých orgánoch – veľké množstvo baktérií fyziologicky kolonizuje predovšetkým kožu, sliznicu dýchacích ciest, sliznicu ženského genitálu a predovšetkým sliznicu čreva. Najčastejšou arteficiálnou príčinou likvidácie fyziologickej mikroflóry je používanie antibiotík a chemoterapeutík, hlavne antibiotík účinkujúcich na fakultatívne anaeróby a anaeróby, ktoré sú súčasťou fyziologickej mikroflóry. Antibiotiká účinkujú vo všetkých kompartmentoch, do ktorých prenikajú, a na všetky mikroorganizmy, na ktoré účinkujú. Najčastejšou vedľajšou príhodou počas užívania antibiotík je hnačka – logický je tak koncept používania probiotík u pacientov, ktorí užívajú antibiotiká. Viaceré randomizované štúdie si všímali efekt probiotík na redukciu hnačiek spojených s užívaním antibiotík. Prvá publikovaná metaanalýza prospešnosti používania probiotík u pacientov s hnačkou po antibiotickej liečbe analyzuje 34 zaslepených randomizovaných placebom kontrolovaných štúdií, ktoré sa venovali vplyvu podávania probiotík na zníženie incidencie hnačiek asociovaných s podávaním antibiotík. Aj keď väčšina štúdií bola vykonaná v rozvojových krajinách, efekt probiotickej liečby na vznik hnačiek asociovaných s podávaním antibiotík bol zrejmý. Pacienti, ktorí s antibiotikami súčasne užívali probiotiká, mali o 52% nižší výskyt hnačiek. Lepší efekt podávania probiotík bol zaznamenaný u detí ako u dospelých. Probiotiká znižovali výskyt hnačiek u cestovateľov a výskyt hnačiek rôznej etiológie o 34%.

Aj vzhľadom k malému počtu štúdií s rôznymi probiotikami nebol zaznamenaný rozdiel medzi jednotlivými probiotikami ako S. boulardii, L. rhamnosus GG, L. acidophilus, L. bulgaricus, B. breve a niektorými ďalšími. Takisto nebola jednoznačne potvrdená výhodnosť kombinácie dvoch alebo viacerých probiotík. Z metaanalýzy jednoznačne vyplýva výhodnosť podávania probiotík počas antibiotickej liečby (Sazawal a kol., 2006). V ďalších 2 metaanalýzach autori hodnotili vplyv probiotík na hnačky asociované s používaním antibiotík analýzou 25 kontrolovaných randomizovaných placebom kontrolovaných štúdií. V 14-tich z nich bol preukázaný výrazný štatisticky dokázaný vplyv probiotík na zníženie výskytu hnačiek asociovaných s používaním antibiotík. Probiotické kmene s najvyššou efektivitou boli S. boulardii a L. rhamnosus GG (McFarland 2006, 2009). V metaanalýze 10 štúdií, ktorá bola v roku 2007 publikovaná v Cochranovej databáze bol štatisticky signifikantný efekt probiotík dokázaný v 9 prípadoch (Johnston a kol., 2007). Medzi výhody používania probiotík patrí ich „fyziologický efekt“ na reštitúciu mikroflóry, všeobecná dostupnosť, nízka nadobúdacia cena a predovšetkým neprítomnosť interakcií s používanými liečivami. Probiotiká by nemali byť používané súčasne s antibiotikami.

Probiotiká majú významný efekt i v prevencii hnačiek, ktoré sú spôsobené C.difficile. Za kmene s výraznou efektivitou možno považovať Lactobacillus acidophilus, S. boulardii, Clostridium butyricum. Veľkú nádej predstavujú netoxické probiotické kmene samotného C. difficile. Probiotiká boli efektívne nielen v prevencii prvej, ale i rekurentnej klostrídiovej enterokolitídy. Dlhodobé používanie probiotík znižuje výskyt ďalších infekčných ochorení – hnačiek u nedonosených detí a respiračných infekcií. Naopak používanie probiotík nebolo efektívne v prevencii rotavírusových infekcií. Kontroverzné sú i závery zo štúdií, v ktorých boli probiotiká používané v liečbe akútnej pankreatítdy. V budúcnosti sa probiotiká javia ako nádejné v prevencii ventilátorovej pneumónie a v liečbe mastitídy. Potrebné sú však ďalšie štúdie spĺňajúce prísne kritériá medicíny založenej na dôkazoch.

Probiotiká v pediatrii a pediatrickej gastroenterológii

V poslednom období sa poznatky týkajúce sa vzťahov makroorganizmu (človeka) s jeho okolím (mikroorganizmy) významne rozširujú. Sú jasnejšie niektoré mechanizmy a princípy fungovania vrodenej a adaptívnej imunity (ocenené napr. aj Nobelovými cenami, naposledy v roku 2011). V tomto kontexte sú zrejmejšie i vzájomné vzťahy ľudského organizmu a jeho mikrobiálnych „súputníkov“ – probiotík.

Medzi významné poznatky v tejto súvislosti je potrebné zaradiť napr. existenciu biofilmov (formácie v ktorých probiotiká žijú v rôznych systémoch ľudského organizmu) či spôsob a organizáciu ich dorozumievania sa („crosstalk“), evtl. komunikácie so štruktúrami makroorganizmu a systém dynamickej rovnováhy, dysmikróbiu a jej následky, štruktúra a funkcia črevnej bariéry a permeability ale i úloha prebiotík.

Po určitom nadšení, ktoré zavládlo v súvislosti s viacerými správami o pozitívnych účinkoch probiotík, a tým spôsobený aj významný nárast počtu preparátov na svetovom i našom trhu, sa objavili správy spochybňujúce túto pozitívnu funkciu. Napriek tomu empiricky sa selektovala oblasť preventívneho pôsobenia a používania probiotík. Takými oblasťami sú napr.: prevencia hnačiek pri ATB terapii, prevencia hnačiek cestovateľov, prevencia recidivujúcich infekcií GIT, prevencia rotavírusových hnačiek a hnačiek v kolektívoch, prevencia rozvoja alergií, prevencia recidivujúcich zápalov urogenitálnej oblasti a i. Boli dokázané i niektoré terapeutické účinky probiotík, napr. v komplexnej liečbe IBD či pri imunomodulácii a pod.

Keďže legislatívne sú probiotické prípravky zaradené do kategórie doplnkov výživy, prechádzajú aj schvaľovacím procesom, ktorý tejto kategórii je vyhradený. Efektívnejšiemu využitiu probiotických prípravkov u nás „škodí“ aj veľké množstvo prípravkov, kde je síce deklarovaná prítomnosť probiotík, ale často bez udania označenia kmeňa, bez udania množstva mikroorganizmov, bez podpory vedeckými štúdiami.

Svojimi účinkami (pri dodržaní kritérií pre zaradenie k probiotikám), majú v súčasnosti v určitých indikácicách už charakter nutraceutík a je otázne, či v ich vývoji nestojíme pred otázkou, či niektoré z nich by nemali byť klasifikované (a posudzované) ako liek. V tejto súvislosti aj významné autority nazerajú na probiotiká. Napr. NASPGHAN vo svojom stanovisku nepotvrdila vedľajšie účinky probiotík. Potvrdila efektivitu probiotík pri ulceróznej kolitíde, hnačkách infekčných a post-ATB, pri atopickej dermatitíde, sy. dráždivého čreva. Taktiež ESPGHAN nepotvrdila „vedľajšie účinky“ probiotík vo fortifikovaných formulách.

Ale pri snahe nazerať na probiotické prípravky ako na „liek“, existuje niekoľko významných prekážok ako sú napr. obmedzenia legislatívno-etické pre vykonávanie klinických skúšok v detskej populácii a tým aj nedostatočný „prísun“ nových valídnych informácií. Nie vždy je jednoduchá možnosť priamej aplikácie experimentálnych záverov do pediatrickej klinickej praxe a prevencie. Sú dôkazy, že 2 rôzne kmene probiotík majú obdobný imunostimulačný efekt (tvorbu Ig) alebo, že ten istý kmeň probiotika pôsobí diferentne pri kolonizácii kože či sliznice a pri kolonizácii dutých orgánov. Určité 2 kmene rovnako rastú in vitro, ale rozlične kolonizujú tráviaci trakt in vivo.

Ak však vychádzame z v súčasnosti platnej definície (probiotiká sú živé mikroorganizmy, ktoré pri podaní v dostatočnom množstve majú preukázateľne pozitívny účinok na zdravie človeka, WHO, 2002) a rešpektujeme, že zdravie je stav kompletnej fyzickej, duševnej a sociálnej pohody a nielen ako stav neprítomnosti choroby a slabosti, tak posudzovať účinky probiotík by sme mali najmä z pohľadu „kvality života“ (QoL).

Podľa nových poznatkov v imunológii, epidemiológii i experimentálnych odboroch sme presvedčení, že probiotiká majú svoje miesto v prevencii a v niektorých prípadoch i v liečbe v pediatrii, gastroenterológii a v medicíne vôbec. Perspektívnymi oblasťami je metabolizmus najmä minerálov, lipidov, sacharidov, oxidačno-antioxidačný systém, vitamíny, IBD a funkčné poruchy GIT, infekcie najmä tráviaceho traktu, ale aj urogenitálneho (vírusové, baktériové, mykotické), alergie, využitie u novorodencov a dojčiat, ale i široká prevencia hromadne sa vyskytujúcich, neinfekčných ochorení, obezita, obstipácia, infekcia H.P., funkčné poruchy, aterotrombogenéza a ich následky. Perspektívnymi sú probiotiká i ako nosiče p.o. vakcín, ako potencované probiotiká a ako súčasť „funkčných potravín“. Bude to možné využitím vplyvu probiotík na orálnu toleranciu, podprahovú permanentnú stimuláciu imunitného systému, crosstalk a iné.

Probiotiká v gastroenterológii

Ekosystém črevnej mikroflóry sa označuje ako ďalší orgán ľudského organizmu, ktorého metabolická aktivita odpovedá aktivite pečene. Jeho prípadná nestabilita sa podieľa na patogenéze mnohých ochorení tráviaceho traktu a zohráva tu kľúčovú rolu. Skladba a zmeny črevnej mikroflóry môžu byť ovplyvnené jednak zložením diety, prítomnosťou xenobiotík v potravinách, či vírusovými, bakteriálnymi, mykotickými a aj parazitárnymi infekciami, predovšetkým však aplikáciou liekov. Jej následná úprava má preukázateľný pozitívny účinok na ľudské zdravie. Jednou z ciest korekcie a to najfyziologickejšou sa ukazuje aplikácia probiotík. Ich hlavnými účinkami sú podpora sacharolytických baktérii, imunomodulačné vlastnosti a zhoršenie podmienok pre rast a množenie patogénnych mikroorganizmov. Forma, v ktorej sú probiotické baktérie podávané nie je až tak podstatná, rozhodujúci je druh baktérií, ich počet a podpora klinických štúdií.

V gastroenterológii sa probiotiká užívajú v prevencii ale i v liečbe ochorení a mnohých chorobných stavov. Účinnosť probiotických baktérií je preukázaná početnými klinickými štúdiami pri dyspeptickom syndróme, predovšetkým dolnej časti tráviaceho traktu. Pravidelná administrácia probiotík znižuje frekvenciu nepríjemnej symptomatológie ( bolesť brucha, nafukovanie..), harmonizuje črevnú pasáž a frekvenciu stolíc. Probiotiká sú účinné pri zápche ako aj pri hnačkách, zvlášť keď tieto zmeny defekácie nie sú organického pôvodu. Pri infekčných hnačkách pridanie probiotík skracuje dobu trvania hnačky a znižuje aj početnosť stolíc. Signifikantné zlepšenie sa pozoruje najmä u detí, v štúdiach boli použité predovšetkým laktobacily, ale aj bifidobaktérie, saccharomycéty. Podanie Lactobacillus rhamnosus deťom do 3 rokov signifikantne znížilo výskyt nozokomiálnych hnačiek. Pri liečbe cestovateľských hnačiek sú klinické štúdie pomerne skúpe, v jednej z nich bol preukázaný priaznivý efekt kombinácie Lactobacillus acidophilus a Lactobacillus bulgaricus s Bifidobacterium bifidum a Streptococcus thermophylus v porovnaní s placebom. Ideálnou indikáciou probiotík je prevencia črevnej dysmikróbie po aplikácii antibiotík, vrátane ich závažných komplikácií v zmysle postantibiotickej kolitídy spôsobenej premnožením Clostridium difficile. Jej najzávažnejšou formou je pseudomembranózna kolitída, ktorá keď nie je rozpoznaná ihneď a liečená odpovedajúcim spôsobom, môže viesť k fatálnemu koncu. Medzi „rizikové“ patria penicilínové antibiotiká (ampicilin, amoxycili klavulanát), linkosamidy (klindamycin) a niektoré cefalosporíny. Je nutné si uvedomiť, že postantibiotická kolitída sa môže rozvinúť aj niekoľko dní po užívaní antibiotík a túto skutočnosť musíme zhodnocovať pri kauzálnych súvislostiach črevných ťažkostí s predchádzajúcou administráciou. V klinických štúdiach s priaznivým účinkom sa najčastejšie použili S. boulardii a L. rhamnosus GG.

K zmenám črevnej mikroflóry dochádza aj u pacientov s idiopatickými črevnými zápalmi (ulcerózna kolitída a Crohnova choroba). Patogenéza oboch ochorení je veľmi úzko spätá s prítomnosťou črevných baktérii, bez ktorých tieto zápaly v čreve nevzniknú. Súčasné využitie probiotík v liečbe IBD (inflammatory bowel disease – nešpecifické črevné zápaly) je obmedzené na 2 situácie. Prvou je zápal v ileálnom vaku (pouchi) u pacientov s ulceróznou kolitídou (UC) po ileopouchanálnej anastomóze (IPAA) a druhou je udržiavacia terapia UC. Tri klinické štúdie potvrdili ekvivalenciu probiotického kmeňa E. coli Nissle 1917 v udržiavacej fáze UC v porovnaní s tradične užívaným mesalazínom. Ukazuje sa, že tento unikátny kmeň je rovnocennou náhradou u pacientov, ktorí nemôžu z akéhokoľvek dôvodu užívať dlhodobo mesalazin. Menej priaznivý efekt E. coli Nissle 1917 je pri potláčaní aktivity Crohnovej choroby. Liečba E. coli kmeň Nissle 1917 bola testovaná tiež u nemocných so zápchou. V 8 týždennej štúdii bol pozorovaný štatisticky významný efekt na zvýšení počtu stolíc v skupine 70 nemocných, ktorí mali pri vstupe do štúdie najviac 2 stolice týždenne. Syndróm dráždivého hrubého čreva (IBS-irritable bowel syndrome) má multifaktoriálny pôvod a celkovo je liečba málo účinná, medzi používanými liekmi sa objavujú aj probiotiká. Sekundárne ovplyvňujú motorickú a sekrečnú aktivitu čreva a tak prispievajú ku zmierneniu prejavov IBS. Najlepší účinok je možné očakávať u pacientov s postinfekčnou formou IBS. Symptomatickú nekomplikovanú divertikulovú chorobu často sprevádzajú bolesti a nepravidelná stolica. Stáza črevného obsahu v divertikloch môž viesť ku zmenám črevnej flóry a podanie probiotík sa javí ako efektívne. V rámci liečby infekcie Helicobacter pylori pridanie probiotík ku kombinačnej liečbe signifikantne zvýšilo eradikáciu v porovnaní s kombinačnými možnosťami bez použitia probiotík. Recentné štúdie dokazujú, že probiotiká ovplyvnením črevnej mikroflóry znižujú aj infekčné komplikácie pri akútnej pankreatitíde.

Perspektívnou a zaujímavou oblasťou využitia probiotík sa javí možnosť zníženia výskytu kolorektálneho karcinómu (KRK). Predpokladá sa duálny účinok inhibície rastu najmä hnilobných baktérii a produkcia antikancerogénnych pôsobkov pri niektorých kmeňoch.

Probiotiká v hepatológii

V gastrointestinálnom trakte (GIT) človeka sa nachádza prevažná časť imunokompetentných buniek, zároveň sa tam fyziologicky nachádza množstvo mikroorganizmov, ktorých početné zastúpenie, distribúcia v jednotlivých segmentoch GIT a konkrétne zloženie varíruje v závislosti od veku, zloženia potravy, prekonaných chorôb, životného prostredia a štýlu, hygienických podmienok a často je individuálne. Oba systémy sa však vyvíjali od začiatku spoločne a veľmi významne sa ovplyvňujú, je to permanentná a dynamicky sa meniaca koincidencia spôsobujúca vzájomné interakcie, ktoré do detailu nepoznáme, no sú pre existenciu nášho organizmu esenciálne významné.

Črevná sliznica poskytuje obranu proti permanentnému prísunu antigénov stravy, ale i mikroorganizmov a v dnešnej dobe i množstva xenobiotík. Obrannú funkciu čreva zabezpečuje črevný epitel, črevné baktérie – „priateľská mikroflóra“, GALT – lymfatické tkanivo. Narušením niektorej z uvedených 3 zložiek je riziko prieniku antigénov, toxínov či mikroorganizmov extraluminálne značne zvýšené, s možnosťou rozvoja patologických stavov, ktoré môžu byť pre makroorganizmus až fatálne. Najviac vulnerabilnou zložkou býva práve porušená črevná mikroflóra s vývojom dysmikróbie a následnej translokácie či invázie patogénov. Preventívne a terapeutické opatrenia sa preto v poslednom období sústreďovali aj na oblasť ovplyvnenia patologických stavov za pomoci modulácie črevnej mikroflóry. Najviac skúmané sú chronické choroby pečene (cirhóza pečene, komplikácie cirhózy pečene), ďalej infekčné hepatitídy, autoimunitné ochorenia pečene a NAFLD (nealkoholovú steatózu pečene a jej následky) a obezita.I keď štúdií pojednávajúcich o vplyve probiotík na uvedené stavy pribúda, ich metaanalýza má svoje limitácie v zmysle použitia rôznych protokolov, rôznych probiotických kmeňov, ich kombinácií, prípadnej aplikácie prebiotík a pod., čo komplikuje vznik širšieho konsenzu s ich konkrétnym odporúčaním. V literatúre je však možné nájsť viacero prác, potvrdzujúcich žiaduci efekt probiotík napr. pri cirhóze, v prevencii infekčných komplikácií po transplantácii pečene, alebo aj ako odporúčanie World Gastroenterology Organisation (WGO) pri prevencii hepatálnej encefalopatie. V súčasnosti prebiehajú významné štúdie v tejto oblasti na Virginia Commonwealth University USA a v Meir Medical Center v Izraeli.

Taktiež boli publikované nádejné experimentálne štúdie pri NAFLD, kde po aplikácii probiotík klesli aminotransferázy, TNF alfa a nastalo zlepšenie aj v histologickom obraze NAFLD. Perspektívne sú aj klinické štúdie, v ktorých bolo dokázané ovplyvnenie metabolizmu cholesterolu, obezity, karcinogenézy, oxidačno-antioxidačného systému. V ďalšom období nás čaká testovanie probiotických kmeňov za účelom cieleného pôsobenia na konkrétnu chorobu a výber presne definovaných kmeňov do placebom kontrolovaných štúdií.

Probiotické mikroorganizmy a ich profylaktické využitie v klinickej imunológii

Na komenzálne mikroorganizmy, najmä konkrétne druhy, tzv. probiotické mikroroganizmy ("probiotiká") sa klinický imunológ pod vplyvom najaktuálnejších poznatkov vedy a výskumu pozerá ako na integrálnu súčasť imunitného systému vyšších organizmov. Možno u mnohých takéto tvrdenie vyvolá nesúhlas – veď ide o "cudzie" organizmy, nie o naše vlastné bunky. Musíme si však uvedomiť, že mikroorganizmy boli na tomto svete dávno pred človekom, resp. vyššími organizmami. My sme sa teda vyvíjali v prostredí plnom mikroorganizmov a od samého začiatku sme sa museli na túto skutočnosť adaptovať. Imunitný systém sa postupne v evolúcii formoval práve vplyvom mikroorganizmov a to jeho funkcie ovplyvnilo do takej miery, že vlastne "sterilný" – t.j. bez mikroorganizmov – nedokáže normálne fungovať.

Homo sapiens podobne ako ostatné cicavce (a všetky vyššie mnohobunkové organizmy) je vlastne superorganizmus. V našom tele na jednu ľudskú bunku pripadá 10 buniek mikroorganizmov. Či sa to niekomu páči alebo nie, sme vlastne pre mikroorganizmy vhodným médiom umožňujúcim ich život. Genialita vyšších organizmov spočíva v tom, že ich táto skutočnosť (za normálnych okolností) neničí, ale naopak, že to využívajú v svoj prospech. Hoci sme teda čo do množstva buniek "slabší", adaptovali sme sa a získavame výhody. Pomocou selekčného tlaku rôznych mikroorganizmov sa náš imunitný systém vyvinul tak, že nám komunikácia medzi bunkami imunitného systému (predovšetkým ide o bunky prezentujúce antigén) a mikroorganizmami pomáha adekvátne reagovať na najrôznejšie podnety z vonkajšieho aj vnútorného prostredia.

Základnou funkciou imunity nie je iba chrániť nás voči škodlivému (a všeobecne cudziemu), ale aj tolerovať neškodné, resp. pre život všetko potrebné (potrava, resp. jej antigény). Bez komunikácie s mikroorganizmami (prostredníctvom receptorov rozoznávajúcich molekulové vzory mikroorganizmov) zlyháva najmä tolerančná funkcia imunitného systému – dochádza k tzv. imunitnej dysregulácii, t.j. k nevyváženej imunitnej odpovedi, k prevahe konkrétnej bunkovej subpopulácie (napr. Th1, Th2, Th17 alebo Th22) nad inými, zlyháva funkcia T regulačných buniek. Vyvážená imunitná odpoveď okrem iného znamená adekvátnu zápalovú reakciu vždy a všade tam, kde je to potrebné k našej ochrane.

Ukazuje sa, že podstatou väčšiny chorôb je strata kontroly nad zápalom. Táto fyziologická obranná reakcia nás namiesto ochrany poškodí. Ak sa v tele včas nenaštartujú reparačné pochody, zápal sa stáva perzistujúcim a poškodzuje nás – či už alergickým alebo autoimunitným zápalom, prípadne v podobe zápalu vedúceho k malígnej transformácii buniek.

Už desaťročia je známe, že dlhovekosť sa okrem iného spája s optimálnym osídlením tela (predovšetkým čreva) probiotickou mikroflórou. Za objavy na tomto poli biológie boli udelené aj Nobelove ceny za prírodné vedy, resp. medicínu. V súčasnosti je však rovnako známe, že moderného, civilizovaného človeka charakterizuje nedostatočné osídlenie mikroorganizmami. Súčasný spôsob života často už od narodenia nevytvára optimálne podmienky umožňujúce život mikroorganizmov v našom tele v dostatočnej druhovej pestrosti, dostatočnom množstve a vyváženom pomere. To má potom za následok spomínanú nevyváženú imunitnú odpoveď, imunitnú dysreguláciu. Kvantitatívny a kvalitatívny úbytok sa týka najmä ušľachtilej laktobacilovej a bifidobaktériovej mikroflóry – práve preto je taká potrebná substitúcia týchto probiotických bacilov.

Z uvedeného vyplýva, prečo odporúčame substitúciu probiotikami – naraz aj trvalú, celoživotnú. Keďže však ide o závažné rozhodnutie, treba neustále hľadať odpovede na ešte mnohé nezodpovedané otázky. Máme dosť klinických dôkazov (na úrovni EBM) potvrdzujúcich uvedené teoretické predpoklady? Môžu probiotiká reguláciou imunitnej odpovede priaznivo ovplyvniť vznik a vývoj alergických či autoimunitných ochorení? Môžeme probiotiká použiť u imunokompromitovaných pacientov? Môžeme probiotiká podávať deťom s primárnou (vrodenou) imunodeficienciou? Akú formu resp. mieru imunodeficiencie treba považovať za kontraindikáciu podávania probiotík? Ojedinele sa zaznamenali aj prípady laktobacilovej sepsy. Akí to boli pacienti?

V súčasnosti je teda na "cite" klinika, kedy a ako využiť potenciál, ktorý nám probiotiká ponúkajú. Súčasne sa však treba snažiť prispieť k odpovediam na vyššie položené otázky. V takom prípade budú probiotiká našimi skutočnými pomocníkmi pomáhajúcimi človeku prekonávať nástrahy civilizovaného života, ktorý sa výrazne vzdialil (v dobrom aj v zlom) od života, ktorým sme po tisícročia žili.

Probiotiká a alergické ochorenia

Výskyt alergických ochorení prudko vzrástol v 2. polovici 20 storočia. Hoci príčina je multifaktorová, podľa hygienickej hypotézy sú dôležité zmeny prostredia a životného štýlu. Pôvodnú predstavu o „eozinofilových mukozitídach“ dnes dopĺňajú poznatky o centrálnom postavení Th2 lymfocytov v regulácii alergického zápalu či o polymorfizmoch génov zapojených v kaskáde imunitnej odpovede. Ide o patomechanizmy, ktoré však nevysvetľujú príčinu alergickej deviácie imunitnej odpovede. Vieme napríklad, že rovnaký typ génového polymorfizmu môže byť súčasťou odlišných imunofenotypov. Nové informácie preto poskytuje výskum interakcie enviromentu s makroorganizmom. Kľúčovú úlohu tu zohráva epitelová bariéra, ktorej neoddeliteľnou súčasťou sú mikroorganizmy ľudského mikrobiómu. Štruktúry týchto mikroorganizmov sú rozpoznávané imunitným systémom i epitelovými bunkami , ktoré vytvárajú lokálne cytokínové prostredie pre indukciu imunitnej odpovede. Optimálne zloženie mikrobiómu – individuálne pre každého jedinca – tak ovplyvňuje typ imunitnej reakcie.

Alergickí jedinci trpia poruchou epitelovej bariéry. Dobre známy je napr. deficit tvorby interferónov I. typu v reakcii na vírusovú infekciu, zníženie tvorby antiproteáz, deficit reparačných a diferenciačných mechanizmov či insuficiencia adhéznych štruktúr (zonula ocludens, zonula adherens). Uvažuje sa, že tieto poruchy sú dôsledkom prítomnosti alterovaného/defektného mikrobiómu, ktorý bol u alergikov popísaný už dávnejšie a ktorý spôsobuje neprimeranú aktiváciu epitelových buniek s produkciou cytokínov a chemokínov (TSLP, CCL20, IL-25, IL-33). Aktivovaný epitel nadobúda niektoré vlastnosti mezenchýmových buniek (myoepitelové bunky, tvorba matrix). Strata medziepitelových spojení bunky mobilizuje a dediferencuje (metaplázia a i.). Tieto mechanizmy sú podkladom tzv. remodelácie, ktorá je charakteristická pre všetky alergické ochorenia. Predpokladáme, že probiotiká majú schopnosť navodiť stratenú rovnováhu a experimenty dokazujú ich pozitívny vplyv na bariérovú funkciu, diferenciáciu či aktiváciu epitelu.

Na základe týchto poznatkov bolo zrealizovaných viacero klinických štúdií s probiotikami. Sú do veľkej miery nehomogénne čo do metodiky, použitého probiotického kmeňa ako aj cieľa. Jedny sledujú prevenciu alergických ochorení u rizikovej populácie, ďalšie liečbu už etablovaného ochorenia. Výsledky metaanalýz týchto štúdií sú preto nekonzistentné a na ich základe nie je možné vydať všeobecné doporučenie. V konkrétnych štúdiách však bol pozorovaný významný preventívny efekt probiotík na vznik atopického ekzému u rizikových detí. Okrem toho sa pri už etablovanom ochorení podarilo znížiť skóre intenzity ekzému. Efekt pri respiračných alergických ochorenia zatiaľ nie je jednoznačný, jednotlivé práce poukazujú na zníženie intenzity príznakov alergickej nádchy, veľmi málo údajov máme o bronchiálnej astme.

Otázky na záver: Ľudský mikrobióm je tvorený z väčšej časti nekultivovateľnými mikróbami. Analýza 16S RNA dokázali, že u zdravých, asymptomatických jedincov je v dolných dýchacích cestách prítomných od 200 do 1200 druhov mikroorganizmov. Jednotlivé ochorenia (astma, CHOCHP) majú svoje vlastné mikrobiálne vzory.

  • Bude stačiť intervencia jedným probiotických kmeňom?
  • Čakajú nás nové formy (napr. inhalačné) probiotík?
  • Budeme mať v dohľadnej dobe k dispozícii výsledky veľkej, dlhotrvajúcej intervenčnej štúdie s probiotikami ?

Uvedené abstrakty sú výsledkom jednodňového panela expertov, ktorý sa uskutočnil v októbri roku 2011 za účasti výboru Slovenskej spoločnosti pre probiotiká pri SLS.

Použitá literatúra je dostupná u autorov príspevkov a na probiotika@sdpharma.sk

  • Milan Kuchta. Predseda Slovenskej spoločnosti pre probiotiká; II. klinika detí a dorastu LF UPJŠ a DFN, Košice
  • Pavel Bician. Klinika pediatrickej onkológie a hematológie DFNsP, Banská Bystrica
  • Daniela Červenková. Špecializovaná dermatoalergologická ambulancia PLK Ružinov, Bratislava
  • Štefan Durdík. Klinika onkologickej chirurgieLF UK, Onkologický ústav Sv. Alžbety, Bratislava
  • Martin Hrubiško. Oddelenie KIA OÚSA, Bratislava
  • Martin Huorka. Gastroenterologické a hepatologické oddelenie, V. interná klinika Ružinov, Bratislava
  • Pavol Jarčuška. Klinika pre infekčné choroby LF UPJŠ a Klinika L. Pasteura, Košice
  • Michal Kliment. Gynekologická ambulancia Gyn. Gaal s.r.o, Pezinok
  • Katarína Kočajdová. Gynekologická ambulancia, Banská Bystrica
  • Radovan Košturiak. Ambulancia klinickej imunológie a alergológie, Nitra
  • Eva Lapšanská. Imunoalergologická ambulancia, Levoča, Poprad
  • Miloš Mikuš. Podpredseda SSPP pre komunikáciu a styk s verejnosťou, Bratislava
  • Pavel Mučaji. Katedra farmakognózie a botaniky Farmaceutickej fakulty UK, Bratislava
  • Božka Nováková. III. interná klinika LF UPJŠ a UNLP, Košice
  • Zuzana Petrovičová. Gynekologická ambulancia, Banská Bystrica
  • Peter Pružinec. Katedra KIA SZU, Oddelenie KIA FN, Bratislava
  • Pavol Šuška. II. gynekologicko-pôrodnícka klinika lekárskej fakulty UK a FNsP, Bratislava
  • Andrej Zlatoš. Ambulancia klinickej alergológie a imunológie, Trnava