Probiotiká v liečbe atopickej dermatitídy

Prevalencia atopických ochorení stúpa a jednou z príčin okrem genetickej predispozície je hygienická hypotéza, ktorá vychádza zo zníženej expozície k mikrobiálnym antigénom vo včasnom detstve (1,2).

Isolauri a spol. rozviedli túto teóriu a predpokladajú že u novorodencov s atopickou predispozíciou práve zloženie črevnej mikroflóry zohráva kľúčovú úlohu pri vzniku alergických ochorení. Podľa tejto teórie správne volené probiotiká stabilizáciou črevnej mikroflóry, ovplyvnením bariérovej funkcie, črevnej permeablity, zvýšenou degradáciou antigénov a znižovaním ich imunogenecity môžu ovplyvniť vznik a priebeh alergie (5,16,17). Mnohé štúdie s vybranými probiotickými baktériami potvrdzujú ich imunomodulačné vlastnosti a priaznivý vplyv v potláčaní alergických ochorení (2,5).

Zloženie črevnej mikroflóry a jej vplyv na vznik alergie.

Patologické zloženie črevnej mikroflóry novorodencov je predisponujúcim faktorom pri vzniku alergie. Normálna mikroflóra zaisťuje dôležitú stimuláciu vývoja imunitného systému (12,23). Do začiatku pôrodu je organizmus dieťaťa sterilný . Mikrobiálne osídlenie začína počas pôrodu a je ovplyvnené viacerými faktormi (spôsob pôrodu, mikroflóra matky, hygiena vonkajšieho prostredia, spôsob výživy (7,16).
Prvý týždeň po pôrode sú všetky deti kolonizované E. coli, streptokokmi a v priebehu prvého týždňa dochádza ku kolonizácii bifidobaktériami, bakteroidmi a klostrídiami (15). U umelo živených detí prevažuje zmiešaná flóra zložená z týchto kmeňov, zatiaľ čo u dojčených detí prevažujú bifidobaktérie a laktobacily, ktoré majú ochranný vplyv na dieťa, zvyšujú odolnosť proti vzniku črevnej infekcie a stimulujú imunitný systém (8,6,12).

Kolonizácia je kompletná v priebehu prvého týždňa, ale počet ako aj druh baktérii kolíše prvé tri mesiace života.(9, 16) Prechodom na pevnú stravu črevná mikroflóra získava charakter dospelých a zostáva relatívne stabilná počas celého života.(9)

Mikrobiálnu rovnováhu narušuje aj starnutie organizmu, vo vyššom veku počet priaznivých baktérii mliečneho kvasenia klesá a stúpa počet koliformných baktérii a enterokokov (10).

Porušená črevná mikroflóra sa zistila u detí trpiacich na alergické ochorenia ako aj u tých u ktorých alergia vznikla neskôr (25). Nerovnováha medzi bifidobaktériami a klostrídiami zohráva pravdepodobne kľúčovú úlohu pri vzniku alergie (4,8,9,12,13,16).

Kolonizácia bifidobaktériami je vyššia u novorodencov vyživovaných materským mliekom ako u novorodencov na umelej výžive a u zdravých detí (9). Björksten a spol. zistili u 2 ročných alergických detí nižšie osídlenie bifidobaktériami v porovnaní so zdravou kontrolnou skupinou (12) graf 1.

Podobné výsledky v prvých týždňoch života u detí u ktorých sa neskôr prejavila alergia potvrdili ďalší autori (9,12). Nižší obsah bifidobaktérii sa zistil u atopických detí s gastrointestinálnou symptomatológiou v porovnaní s rovnakou skupinou bez gastroinestinálnej symptomatológie (23).

Zloženie bifidobaktérii u alergikov sa podobá viac zloženiu dospelej, zatiaľ čo u zdravých detí dominuje typická detská flóra (12,16). Bifidobaktérie -B. adolescentis a B. longum sú charakteristické pre osídlenie črevného traktu dospelých a tieto kmene boli izolované ako dominantné bifidobaktérie aj u alergických detí. U zdravých detí najčastejšou bifidobaktériou sú B. infantis, B. bifidum a B. breve (21).

U detí vyživovaných materským mliekom, u ktorých sa neskôr zistila alergia na kravské mlieko v stolici zistili vyšší počet bakteroidov v porovnaní s rovnakou skupinou detí bez alergie na kravské mlieko (23). Tí istí autori potvrdili znížený výskyt gram + baktérii v črevnej flóre atopických detí v porovnaní so zdravou skupinou detí (23). Tieto štúdie potvrdzujú zmenenú črevnú mikroflóru ešte pred manifestáciou ochorenia.

Regulácia alergického zápalu črevnou mikroflórou.

Imunologická báza alergie vycháda zo zvýšenej expresie Th2 Ly a zvýšenej sekrécie IL-4, IL-5, a IL-13 výsledkom čoho je alergický zápal v postihnutom orgáne (6). U novorodencov je cytokínový profil polarizovaný k Th2 odpovedi (24). Dôležitú úlohu v regulácii alergickej odpovede a navodení orálnej tolerancie zohrávajú tzv T regulačné bunky -Th3 bunky, T regulačné l bunky, (Trl), CD4+ CD25+ T bunky a NKT bunky (prirodzení zabíjači) (25).

Predpokladaný vzťah medzi alergickými ochoreniami a črevnou mikroflórou a úloha regulačných T buniek v produkcii protizápalových cytokínov (2).

Základným cytokínom Th3 buniek je TGF-ß. Vysoká koncentrácia tohto cytokínu v materskom mlieku je prevenciou včasného vzniku AD u detí vyživovaných materským mliekom (26). Alergické prejavy môžu byť tiež prejavom poruchy rovnováhy medzi regulačnými bunkami CD4+ CD25+ a efektorovými Th2 bunkami (25)

U predisponovaných osôb dochádza k stimulácii Th2 cytokínov potenciálne patogénnymi kmeňmi ako sú E. coli, bakteroidy a bifidobaktérie podobné dospelej črevnej flóre (27-30). Bifidobaktérie osídľujúce črevný trakt dospelých a alergických novorodencov sú hlavne B. adolescentis a B. longum. Tieto bifidobaktérie indukjú tvorbu TNF–α, IL-6 a IL-l2, a zníženú tvorbu protizápalového cytokínu IL-10 (22).

Gram pozitívne baktérie (G+) indukujú Th1 cytokíny (IL -12 a interferón gama). Gram negatívne baktérie (G-) potencujú Th2 zápalové cytokíny TNF-α, IL-6 a IL-10, ktorý tlmí produkciu prvých dvoch (23,35). G+ baktérie môžu podporovať vznik orálnej tolerancie a môžu pôsobiť v prevencii atopickej senzitivity (18). Ďalšie štúdie sú potrebné na potvrdenie či nerovnováha medzi G+/G-baktériami sa líši u zdravých a atopických detí (19). Parazitmi indukovaná produkcia IL-10 u ľudí má inhibičný efekt na reaktivitu kožných testov s alergénmi (25).
Efekt probiotík na priebeh AD v klinických štúdiách.

Probiotiká sú definované ako živé mikrobiálne potravinové doplnky pozitívne ovplyvňujúce zdravie (29).

Majamaa a Isolauri pozorovali výrazné zlepšenie Scorad skóre u detí s AD a alergiou na kravské mlieko po jednomesačnom podávaní umelej výživy obohatenej o probiotický kmeň Lactobacillus GG (5×108) alebo ak sa tento kmeň podával matkám dojčených detí.
Súčasne sa u nich významne znížila koncentrácia fetálneho TNF-aa alfa 1-antitrypsínu v stolici (1).
Podobné výsledky dosiahli aj Isolauri a spol. po dvojmesačnom podávaní umelej výživy obohatenej o probiotické kmene Bifidobacterium Bb-12 alebo Lactobacilli GG v porovnaní s placebom. Zlepšenie klinického skóre sa prejavilo poklesom koncentrácie solubilného CD4 v sére a eozinofilného proteínu X v moči (29).

Kaliomaki a spol. 2 roky sledovali deti s vysokým rizikom vzniku AD . Matkám s vysoko pozitívnou atopickou anamnézou podávali 2-4 týždne pred očakávaným pôrodom kapsulu obsahujúcu lyofilizovaný kmeň Lactobacillus GG v množstve 1010 CFU (colony forming units – zárodkov tvoriacich kolónie). Druhá skupina dostávala placebo. V placebovej skupine sa atopický ekzém vyvinul v dvojnásobnom počte (46%) v porovnaní s probiotickou skupinou (23%) (27). Po 4 rokoch sledovania parametre zostali nezmenené (27). Nepozorovali sa siginifikantné zmeny v SCORAD skóre, celkové IgE, reaktivita v kožných testoch, vznik astmy a alergickej rhinitídy bol u obidvoch skupín porovnateľní. (27).

Záver

Úloha gastrointestinálneho traktu a črevnej mikroflóry pri vzniku a priebehu alergických ale aj ďalších ochorení sa dnes už nespochybňuje. Úlohou imunitného systému nie je eliminácia mikróbov, ale prevencia pred poškodením ostatných systémov (medzi inými gastrointestinálneho, respiračného, nervového, endokrinného) (32). Hoci mikroflóra môže byť iniciátorom zápalových ochorení, je tu dostatok dôkazov že normálna črevná mikroflóra je hlavný regulátor v imunitnej odpovedi a zohráva pozitívnu úlohu hlavne v prevencii mnohých ochorení a chráni organizmus pred pôsobením patogénnych mikroorganizmov (8,25,27, 29,32). Jednotlivé bifidobaktérie podporujú produkciu rôznych cytokínov, ale len určité druhy zohrávajú pozitívnu úlohu v prevencii alergických ochorení. Je potrebné zistiť, ktoré druhy baktérii sú dôležité v prevencii jednotlivých ochorení (8). Zostáva nezodpovedaných mnoho otázok, ale už dnes je jasný preventívny, ako aj terapeutický vplyv probiotík na imunitný systém.

Literatúra

  1. Strachan DP: Family size, infection and atopy: the first decade of the hygiene hypothesis Thorax 2000, 55, 2 -10.
  2. Flohr C, Pascoe D, Wiliams HC: Atopic dermatitis and the hygiene hypothesis: Too clean to be true? Br J Dermatol 2005, 152, 206 –216.
  3. Prescot SL: Allergy the price we pay for cleaner living? Ann Allergy Asthma Immunol 2003, 90, 64-70.
  4. Bongaerts GPA, Severijnen RSVM: Preventive and curative effects of probiotics in atopic patients. Med Hypothesis 2001, 56: 174-7.
  5. Isolauri E, Rautava S, Kaliomäkki M, Kirjavainen P, Salminen S: Role of probiotics in food hypersensitivity. Cur Opin Allergy Clin Immunol 2002, 3, 263 71
  6. Romagnani SJ. The role of lymfocytes in allergic disease. J Allergy Clin Immunol 2000:105:399-408
  7. Pružinec P.: Probiotiká v zdraví a chorobe. Klinická Imunol Alergol. 3, 2001: 22-23
  8. Kalliomäkki M, Isolauri E: Role of intestinal flora in the development of allergy Cur Opin Allergy Clin Immunol 3, 2003: 15-20,
  9. Kalliomäki M, Kirjavinen P, Eerola E, Kerro P, Salminen S, Isolauri E: Distinct patterns of neonatal gut microflora in infants in whom atopy was and was not developing: J Allergy Clin Immunol 2001, 107, 129-133
  10. Ebringer L., Ferenčík M, Mikeš Z: Črevná mikroflóra, imunitný systém a atopické ochorenia. Derma 1, 2002, 9-19
  11. Adinoff AD, Teller P, Clark RAF: Atopic dermatitis and aeroalergen contact sensitivity. J. Allergy Clin Immunol: 4, 1998, 736-742
  12. Björksten B, Naaber P, Sepp E, Mikelsaar M: The intestinal microflora in allergic Estonian and Swedish 2 year old children. Clin Exp Allergy 29, 1999, 342-6
  13. Björkstén B: Probiotics for children – what do we know and where do we stand today? Pediatrics Review 3, 2004, 4-7
  14. Kalliomäki M, Salminen S, Arvilommi H, Kero P, Koskinen P, Isolauri E: Probiotics in primary prevention of atopic disease: a randomized placebo–controlled trial. Lancet 2001, 357:1076-79
  15. Kalliomäki M Salminen S, Poussa T, Arvilommi H, Isolauri E: Probiotics and prevention of atopic disease: 4 year follow up of a randomized placebo controlled trial. Lancet 2003, 361:1869-71
  16. Salminen S, Gueimonde M, Isolauri E.: Probiotic that modify disease risk. J Nutr, 135, 2005, 1294-1298,
  17. Taniguchi S, Hattori K, Yamamoto A, Hatano Y, Kojima T, Kobayashi Y, Iwamoto H, Yaeshima T.: Administration of Bifidobacterium to Infants with atopic dermatitis: Changes in fecal microflora and clinical symptoms. Journal Applied Research 5, 2005, 387-396.
  18. Pirrka V, Kirjavainen PV, Apostolou E, Arvola T, Salimnen SJ, Gibson GR, Isolauri E : Characterizing the composition of intestinal microflora as a prospective treatment target in infant allergic disease. FEMS Immunology and Medical Microbiology 32, 2001, 1-7
  19. Kirjavainen PV, Arvola T, Salminen SJ, Isolauri E.: Aberrant composition of gut microbiota of allergic infants: a target of bifidobacterial therapy at weaning? Gut 51, 2002, 51-55
  20. Prescott SL. Allergy: the price we pay for cleaner living? Ann Allergy Asthma Immunol 2003, 90, 64-70.
  21. Ouwehand AC, Isolauri E, He F et al. Differences in Bifidobacterium flora composition in allergic and healthy infants. J Allergy Clin Immunol 2001, 108, 144-145
  22. Fang He, Morita H, Ouwehand AC, Hosoda M, Hiramatsu M, Kurisaki J, Isolauri E, Benno Y, Salminen S.: Stimulation of the secretion of pro-inflammatory cytokines by Bifidobacterium strains. Microbiol. Immunol., 46, 2002, 781-785,
  23. Kirjavainen PV, Apostolou E, Arvola E, Saliminen S. Gibson GR, Isolauri E.: Characterizing the composition of intestinal microflora as a prospective treatment in infant allergic disease. FEMS Immunology Medical Microbiology 32, 2001, 1-7
  24. Prescot Sl, Early origins of allergic disease: a review of processes and influences during early immune development. Current Opinion Allergy Clinical Immunology 2003, 3:125-32
  25. Kalliomäki MA, Isolauri E.: Probiotics and down – regulation of the allergic response Immunol Allergy Clin N Am 24, 2004, 739-752
  26. Kalliomäki M, Quwehand A, Arwilommi H, Kero P, Isolauri E.: Transforming factor beta in breast – milk: a potential regulator of atopic disease at any early age. J Allergy Clin Immunol 1999, 104 :1251-7
  27. Kalliomäki M, Salminen S, Arvilommi H, Kero P, Isolauri E. Probiotics in the primary prevention of atopic disease: a placebo controlled trial. Lancet 2001: 357(9262): 1076-9.
  28. Kalliomäki M, Salminen S, Poussa T, Arvilommi H, Isolauri E: Probiotics and prevention of atopic disease 4-year follow up of randomized placebo–controlled trial. Lancet 2003, 361(9372):1869 -71
  29. Isolauri E, Arvola T, Sutas Y, Molianen E, Sallminen S: Probiotics in the management of atopic eczema. Clin Exp Allergy 2000: 30:1604-10
    Isolauri E, Intestinal involvement in atopic disease. J R Soc Med 1997: 90 15-20
  30. Isolauri E, Sutas I, Kanakaapaa P, Arvilommi H, Salminen S: Probiotics: Effects on imunity. Am J Clin Nutr.73, 2001, 444-450
  31. Noverr MC, Huffnagle GB.: Does the microbiota regulate immune responses outside the gut? Trends Microbiology 12, 2004, 562-568
  32. Gill HS, Guarner F: Probiotics and human health“ a clinical perspective: Postgrad Med J 2004, 80: 516-526
  33. Björksten B, Sepp E, Julge K, Voor T, Mikelsaar M: Allergy development and the intestinal microflora during the first year of life. J Allergy Clin Immunology 2001, 10, 516-20
  34. Miettinen M, Varkila JV, Varkila K: Production of human tumor necrosis factor alpha, interleukin-6, interleukin -10 is induced by lactic acid bacteria. Infect Immun 64, 1996, 5403-5

Prevencia atopickej dermatitídy detí

Atopická dermatitída môže byť zmiernená pomocou probiotických doplnkov. Probiotiká môžu byť aj účinnou prevenciou vzniku.

Účinok probiotík ako prevencie pred vznikom atopickej dermatitídy je v súčasnosti jedným zo základných oblastí skúmania vedcov. Bola vykonaná štúdia zameraná na sledovanie účinku probiotickej baktérie Lactobacillus GG v rozvoji atopickej dermatitídy.

Do dvojitej slepej placebom kontrolovanej štúdie bolo zahrnutých 105 tehotných žien, ktoré trpeli týmto ochorením. Ženy boli rozdelené do dvoch skupín. Jednej skupine bolo dva krát denne podávané probiotikum obsahujúce Lactobacillus GG, druhej skupine bolo podávané placebo. Výskum bol odštartovaný 4 až 6 týždňov pred plánovaným pôrodom a následne trval ešte 6 mesiacov po pôrode. Po prvý krát boli výsledky zozbierané u detí po dovŕšení druhého roku veku. Skúmal sa predovšetkým samotný výskyt dermatitídy, jej závažnosť, priebeh a tiež výskyt pridružených alergických ochorení.

Výsledky: Atopická dermatitída bola diagnostikovaná u 14 z 50 detí, ktorých matky užívali probiotikum a u 23 detí u matiek užívajúcich placebo. Závažnosť ochorenia bola o 15% vyššia v placebo skupine. Úroveň imunoglobulínu E u detí, ktorých matky užívali probiotiká bola mierne vyššia ako u druhej skupiny.

Užívanie probiotík počas tehotenstva môže znížiť riziko vzniku atopickej dermatitídy u detí s genetickými predpokladmi na toto ochorenie, a taktiež má potenciál znižovať závažnosť jej príznakov. Je vhodným doplnkom primárnej prevencie.

Imunita a dojčenie

Účinok probiotík na imunitu dojčiacich matiek a ich detí.

Vedci skúmali imunomodulačný efekt užívania kyslého mlieka obohateného o Lactobacillus casei u dojčiacich matiek a kojených novorodencov. Zdravotný efekt probiotík nie je len dôsledkom ich výživnej hodnoty, zloženia a vplyvu na črevné prostredie, ale tiež v ich schopnosti výrazne posilňovať imunitný systém človeka.

Cieľom štúdie bolo zistiť, či 6 týždňová terapia formou užívania probiotických baktérií je schopná posilniť imunitný systém žien, ktoré boli tesne po pôrode a dojčili svoje deti. Výskum sa konal formou dvojitej randomizovanej kontrolovanej slepej štúdie zameranej na dopĺňanie výživy matiek. 104 žien bolo rozdelených do paralelných skupín.

Vedci sa zamerali na výskyt T buniek typu 1 a 2 (TH1, TH2 – jedny zo základných zložiek imunitného systému) v krvi. V materskom mlieku sa zas skúmala prítomnosť a zmena cytokínov, a to v kolostre (mlieko prvé dni po pôrode), skorom mlieku (do 10-teho dňa po pôrode) a materského mlieka až do 45.dňa dojčenia. Porovnávali sa tiež antropometrické hodnoty u detí, výskyt infekcií a prípadné alergické reakcie u novorodencov, a to až do 6-teho mesiaca veku.

Výsledky: Konzumáciou kyslého mlieka s pridaním baktérie Lactobacillus casei počas šestonedelia sa objavilo mierne zvýšenie T a B lymfocytov. Podstatné zvýšenie bolo zaznamenané v prítomnosti prirodzených buniek schopných zabíjať mikroorganizmy. Zistil sa tiež znížený výskyt pro-zápalových cytokínov v materskom mlieku a menší výskyt  novorodeneckej hnačky oproti skupine, ktorá neužívala probiotikum.

Na základe výsledkov je možné tvrdiť, že probiotiká užívané počas prvých týždňov dojčenia majú výrazný pozitívny vplyv na imunitu matky aj dieťaťa, a taktiež znižujú výskyt črevných problémov u kojených detí.